人工智能发现的药物即将上市

在 1968 年的小说和电影《2001：太空漫游》中，人工智能系统哈尔（ HAL 9000的缩写）杀死了飞船上的宇航员。

事实上，哈尔这个绰号指的是另一种杀手：不是人类杀手，而是细菌杀手。

2020 年 2 月，也就是这部科幻电影向世界介绍了也许是第一个伟大的人工智能反派的五十多年后，麻省理工学院的一组研究人员利用人工智能发现了一种能够杀死住院的大肠杆菌的抗生素。每年有数千人感染，以及另一种常见细菌感染鲍曼不动杆菌的抗生素耐药菌株。他们借鉴2001 年的经验，将其命名为halicin，以 HAL 9000 命名。

halicin 的发现描绘了人工智能辅助药物发现的速度有多快。科学家们通过向人工智能模型引入大约 2,500 种分子（其中 1,700 种是 FDA 批准的药物，其中 800 种是天然产物）来训练他们的 AI 模型。研究人员训练模型了解哪些分子可以杀死大肠杆菌后，团队就通过系统运行了 6,000 种化合物，包括现有药物、失败的药物、天然产物和各种其他化合物。

康涅狄格大学商学院研究人工智能如何改变制药行业的助理教授 Bowen Lou 表示，该系统发现 halicin 所需的时间只是传统方法的一小部分。“halicin 不仅可以杀死多种抗生素耐药细菌，而且在结构上也与以前的抗生素不同，”他在一封电子邮件中说。“这一发现具有开创性，因为耐抗生素的‘超级细菌’是一个重大的公共卫生问题，传统方法基本上无法解决。”

“可以观察小分子的结构并预测其特性的想法是一个非常古老的想法。人们的想法是，如果你能识别分子内的某些结构、某些官能团等，你就可以说，‘它有什么作用？’”人工智能和人工智能领域的杰出教授 Regina Barzilay 说。与麻省理工学院工程学院合作，共同撰写了 2023 年 5 月的一项研究，该研究通过最初 halicin 研究中使用的方法确定了另一种潜在的候选抗生素。

在使用人工智能之前，发现这些结构并确定药物潜在用途的挑战主要是速度、效率和成本之一。过去的分析表明，从 20 世纪 90 年代初到 2000 年代末，典型的药物发现和开发过程需要12 年或更长时间。就 halicin 而言，麻省理工学院团队使用人工智能可以在短短几天内测试超过 1 亿种化合物。“很明显，分子科学确实是应用机器学习和新技术的好地方，”Barzilay 说。

每年至少有70 万人死于耐药性疾病——预计到 2050 年，每年死亡人数将增至1000 万人——对速度的需求非常大，特别是考虑到近几十年来药物研发的速度已经停滞。1987 年，科学家们确定了最后一种成功用于治疗患者的抗生素类别，自那一年起，世界进入了科学家所说的“发现空白”。

至关重要的是，人工智能可以分析大量的医疗数据，并且正如 halicin 的发现所表明的那样，它可以有意义地加速药物发现过程。这项新技术继续推动医学领域的重大进步，并有可能改善患者的治疗结果并促进更精确的治疗方法。它还可以降低成本，这对于抗生素的开发至关重要，因为至少该行业的一些停滞不是由于无法识别新药，而是由于缺乏市场兴趣和激励。

“ 90% 的药物在临床上失败的事实告诉我们还有改进的空间。这是一个非常复杂的系统。这正是机器学习的用途：真正复杂的系统。”生物技术公司Recursion的联合创始人兼首席执行官 Chris Gibson向 Vox 讲述了药物发现领域最近取得的突破。“这并不意味着在很多方面摆脱人们所扮演的角色，但它增强了我们的科学家并将其转变为超级科学家，让这些工具能够更快地进行并进行更广泛的探索。”

需要明确的是，研究人员用于药物发现的人工智能程序与科幻小说中的人工智能创作有很大不同。药物开发的这些进步并不意味着机器人医生将在不久的将来主宰医疗领域。但 halicin 和其他最近的突破代表了人工智能改变制药行业并弥合三十多年来抗生素发现空白的能力。

人工智能在医学领域的历史

OpenAI 的ChatGPT、Google的Bard和Midjourney等语言模型和图像生成器在 2022 年底和 2023 年初广泛推出时，向许多人介绍了人工智能的概念。但几十年来，科学家们一直在使用人工智能（某种程度上）。

1965 年，斯坦福大学的研究人员尝试使用计算机程序来识别化合物。DENDRAL 项目被认为是“人工智能在科学推理问题上的首次应用”，为科学界未来使用该技术铺平了道路。

大约十年后，斯坦福大学的科学家们创建了计算机系统 MYCIN，引领了医疗人工智能的进一步发展，该系统帮助医护人员诊断患者的血源性细菌感染。这个基于规则的系统提出了一系列有关症状、病史、测试结果和各种其他因素的问题，并会生成报告特定诊断可能性的响应。

然而，基于规则的系统的僵化意味着它们缺乏在不断变化的医疗领域蓬勃发展所需的精确度。（除非有人手动更改程序规则，否则基于规则的系统不会学习新信息。）

尽管如此，在 20 世纪 70 年代末和 80 年代，一些机构和科学家开发了基于知识的人工智能系统来帮助诊断疾病，包括INTERNIST-I、CASNET和QMR。

但是，根据您对人工智能的定义，这些早期技术甚至不符合人工智能的资格。香港人工智能药物发现公司 Insilico Medicine 的首席执行官 Alex Zhavoronkov 表示：“在我们这个行业，你可能接触到的许多人都会说人工智能已经存在了几十年，或者至少十多年了。” “如果你将任何形式的机器学习定义为人工智能，他们就是对的。” （麻省理工学院的一篇文章将机器学习定义为机器“模仿智能人类行为”的能力。）

Zhavoronkov 对人工智能药物发现的定义较为狭隘，他表示它特指深度学习和生成学习在药物发现领域的应用。深度学习是一种机器学习，其中人工神经网络（与我们大脑中的神经元类似但不完全相同）允许机器独立于人类干预进行学习和进步。

Zhavoronkov 表示，“深度学习革命”——该技术的开发和使用呈爆炸式增长——在 2014 年左右爆发。

整个2000 年代，制药巨头和勇敢的初创公司看到了加速药物开发进程的机会。2008年至2015年间，许多专注于人工智能药物发现的公司相继推出，包括Evaxion、Exscientia、Recursion、Benevolent AI和Insilico Medicine。2010 年代末，当大型制药公司开始支持其中一些新的初创公司时，该行业进一步发展。

“值得注意的是，早期的 IT 在药物发现方面只取得了有限的成功，”楼说。“人工智能的最新进展给这一领域带来了重大转变。人工智能凭借其强大的算法和数据驱动的方法，有可能彻底改变新药的发现过程。”

最近的发展

据接受采访的多位专家称，生物和化学信息的编目有助于最近的药物突破。

2018 年，谷歌支持的人工智能研究实验室DeepMind开发了Alphafold，这是一个可以根据蛋白质构建块确定蛋白质结构的网络。“在我看来，[医学人工智能]最根本的游戏规则改变者是 DeepMind 的 Alphafold，它现在已经预测了我们已知的几乎所有蛋白质的结构，并从根本上增进了我们对生物学的理解，”计算机科学教授 Swarat Chaudhuri德克萨斯大学奥斯汀分校的教授在一封电子邮件“Alphafold 的研究结果已经对药物和疫苗的开发产生了巨大影响。”

科学家们还一直在将化合物或分子逐项添加到化学库中，例如广泛使用的Enamine REAL Space，其中包含 360 亿个新分子。药物开发和制药公司从 Enamine Real 订购分子，然后评估该分子是否对所研究的蛋白质具有预期的效果（由于 Alphafold 和其他类似软件，其结构已知）。

了解这些蛋白质的结构并访问分子库有助于确定候选药物的潜在用途。就 halicin 而言，研究人员在仅包含 6,000 种化合物的库中发现了一种成功的抗生素竞争者。

拥有数十亿的数据点，新药发现的潜力是巨大的，新的进步可能会继续加速这一过程。8 月 8 日，Recursion 宣布与 Nvidia 合作，预测了 Enamine Real 库中的 360 亿个目标分子如何与 15,000 多种蛋白质中的约 80,000 个口袋或蛋白质结合位点相互作用。递归评估了大约 2.8 万亿个药物靶点对，这是识别新药的第一步。

“把它想象成锁和钥匙，”吉布森说。目标分子是钥匙，蛋白质口袋是锁。“在很多情况下，药物的想法就像一把钥匙。你会找到一把非常特殊的钥匙，适合一把非常特殊的锁。” 递归的工作意味着可以考虑和测试该库中的所有分子（不仅仅是那些与已知有用化合物具有相似结构的分子）。

递归的发展使得人们更容易知道哪些钥匙适合哪些锁，但它的预测并不完美。“它成为我们可以进行快速搜索的数据层，”吉布森说。“就像谷歌搜索结果并不总是你正在寻找的东西一样，但它们总结了热门搜索……通常你想要的是前五名之一。这里也是同样的情况。我们可以采用 2.8 万亿个参数，基本上可以说，“如果您想要这种特定蛋白质的抑制剂，您可以从以下分子开始。”

根据 Gibson 的说法，Recursion 的实验室目前每 15 分钟进行的实验数量与他在整个五年博士课程中所做的实验数量一样多。“这几乎就像过去的手工和定制科学一样，将其转变为工业化科学，”他说。“这几乎就像汽车制造从手工汽车（每辆汽车都有点定制）到装配线一样。”

吉布森说，生物工具、机器人自动化和改进的计算以及其他技术进步都在推动药物发现和开发领域发挥了作用。人工智能只是这些改进的关键贡献者。

人工智能不能做什么？

人工智能系统尚无法单独完成药物开发过程的每个部分，特别是在后期阶段。回到吉布森的汽车制造类比，他说药物发现领域目前正处于福特汽车公司的阶段，当时创始人亨利·福特打趣道：“任何客户都可以将汽车漆成他想要的任何颜色，只要它是黑色的。”

吉布森说：“我们还处于早期阶段，其中一些数据集的灵活性较差，但它们是以标准化的方式构建的，可以让机器学习起飞。”

今年 6 月，Insilico Medicine开始了临床试验，Zhavoronkov 告诉 CNBC，这是“第一个进入人体临床试验的完全生成人工智能药物”。该药物名为 INS018_055，旨在治疗特发性肺纤维化（一种慢性肺部疾病），据报道依赖于人工智能发现的靶标和人工智能生成的设计。Insilico 甚至在其目标发现实验室中使用机器人来开发小分子候选药物。

Zhavoronkov 表示，候选药物通常至少需要六到七年的时间才能通过所有必要的人体试验，而第一个真正由人工智能生成的候选药物大约四年前才开始出现。“这就是为什么我们在市场上还没有看到人工智能生成的药物的原因，”他说。“许多药物是真正的人工智能药物，它们是几年前才创建的，所以没有时间进入人体临床试验。我认为我们是第一个拥有真正的生成人工智能药物的公司。”

尽管如此，根据吉布森的说法，我们还远未将人们完全排除在药物发现过程之外。“重要的是要知道[机器学习和人工智能]是一个令人难以置信的工具，如果使用得当，它可以帮助我们完成这个过程中的许多步骤。有人在人工智能算法上点击‘输入’，药物就会弹出，我认为这是一个谬论，”吉布森说。“我相信今天还不存在这样的技术。”

Chaudhuri 认为，可靠性问题是扩大人工智能在医疗领域作用的主要限制因素。“要将人工智能系统部署在安全关键领域，例如医疗保健领域的实时决策，你需要信任它们，”他说。“但是你如何信任像 GPT-4 这样的系统，它前一分钟给你听起来合理的答案，下一分钟就给出了完整的谎言？”

巴齐莱说，事实是，目前还不清楚人们何时应该完全信任机器的决策过程。没有人需要有人仔细检查亚马逊算法向他们推荐的产品是否符合他们的购物需求，但医疗决策的分量要大得多。

然而，尽管目前存在局限性，专家们还是看到了医疗人工智能的巨大前景。“今天，我们为药物中的每个分子支付数十亿美元。这是不可持续的，”巴尔齐莱说。“仍然有很多疾病我们没有好的药物，甚至对于我们已经批准药物但有很多副作用的疾病。” 例如，她说，乳腺癌治疗药物他莫昔芬虽然通常是必需的，但会带来许多有害的副作用，包括大脑问题。

“[他莫昔芬]向我们展示的是，由于我们开发药物的方式，我们距离我们想要的目标还很远，”Barzilay 说。然而，她相信人工智能可以使这一过程变得更好：“我真的认为机器学习应该成为每个过程的一部分。我希望并相信，五年或十年后，药物发现将会有所不同。”